達立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的醫(yī)藥理論和實驗基礎
發(fā)布時間：2024-06-23 08:52:40 | 來源：【藥物研發(fā)團隊 2024-6-23】
抑郁癥是抑郁障礙的一種典型情況，是一種以持續(xù)的情緒低落、喪失愉悅感為主要特征，伴認知、行為或植物神經癥狀，顯著影響個體功能的精神障礙，是嚴重威脅人類心身健康的一種精神疾病，具有高患病率、高致殘率、高自殺率、高復發(fā)率的特點，歸屬中醫(yī)學“郁證”等范疇。流行病學調查顯示，我國抑郁癥年患病率為3.6%，終生患病率為6.8%。此外，新型冠狀病毒感染的大流行使全球重度抑郁癥病例增加27.6%，預計2030年，抑郁癥將超過腫瘤和心腦血管疾病成為全球第一大疾病負擔。目前，抑郁癥的治療手段有限，約30%～40%的患者因對現(xiàn)有單胺類抗抑郁藥不敏感而成為難治性抑郁，且單胺類抗抑郁藥存在起效緩慢、存在殘留癥狀、不良反應較多、需長期用藥等不足，而新型快速抗抑郁藥也存在藥物成癮和神經毒性等問題，治療面臨新的困境，存在巨大未被滿足的臨床需求。
功能性消化不良是一組以持續(xù)性或反復性發(fā)作除外器質性病變的上腹部疼痛、上腹燒灼感、餐后飽脹、早飽、噯氣、呃逆、惡心等上腹部不適為主要癥狀的臨床癥狀群，歸屬中醫(yī)“痞滿證”等范疇。功能性消化不良在全球范圍內的發(fā)病率為5%～20%，歐美等發(fā)達國家的發(fā)病率為8%～12%，而在我國消化內科門診中有高達50%的就診者被確診為功能性消化不良。盡管功能性消化不良患者為良性過程，但長期頻繁發(fā)作對患者的生理和心理均帶來傷害，生活質量堪憂，經濟負擔也較重，而且還有向惡性病變發(fā)展的風險。功能性消化不良的確切機制尚未完全明了，病理生理學改變復雜，目前觀點認為腦腸軸紊亂是其主因，可能會導致胃排空延遲、胃近端舒張功能障礙、內臟感覺過敏、免疫激活、黏膜屏障受損和胃腸道微生物群改變等。
腸道菌群是指存在于胃腸道中的所有微生物。在人類腸道中寄居著上千種細菌，按類別可分為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門、螺旋菌門、梭桿菌門、藍藻菌門等。根據(jù)對人體健康的影響，可以將腸道內的細菌分為共生細菌群、條件致病菌群和腸道致病菌群三類，三者間存在著動態(tài)平衡關系，并共同調控腸道內環(huán)境變化的穩(wěn)態(tài)。腸道菌群具有調節(jié)人體生理功能的重要作用，因此腸道菌群失調可引發(fā)精神、神經、消化系統(tǒng)等一系列的疾病，且會增加代謝性疾病發(fā)生的風險。在腦-腸-菌軸方面，腸道菌群不僅在大腦發(fā)育和行為方面起到至關重要的作用，而且具有調節(jié)中樞和外周免疫系統(tǒng)、免疫細胞及炎癥反應的功能。在環(huán)境應激作用下，腸道菌群也可能引發(fā)炎性反應，從而造成胃腸內穩(wěn)態(tài)失調，并由此導致腦-腸-菌軸功能失調，在抑郁癥和功能性消化不良的發(fā)生中具有重要意義。
神經遞質是神經元之間或神經元與效應器細胞如肌肉細胞、腺體細胞等之間傳遞信息的化學物質。根據(jù)化學組成特點，神經遞質主要有膽堿類(乙酰膽堿)、單胺類(去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺)、氨基酸類(興奮性遞質如谷氨酸和天冬氨酸；抑制性遞質如γ氨基丁酸、甘氨酸和?；撬?和神經肽類等。在神經元的信息傳遞過程中，當一個神經元受到來自環(huán)境或其他神經元的信號刺激時，儲存在突觸前囊泡內的遞質可向突觸間隙釋放，作用于突觸后膜相應受體，將遞質信號傳遞給下一個神經元。神經遞質主要以旁分泌方式傳遞信號，因此速度快、準確性高。遞質信號的終止可依賴于突觸間隙或后膜上相應的水解酶分解破壞，或者被突觸前膜特異性遞質轉運體重攝取。 研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群對神經遞質的釋放具有重要調節(jié)作用，腸道菌群失調可導致神經遞質的含量及其相關受體失衡，從而引發(fā)抑郁癥和功能性消化不良。
研究發(fā)現(xiàn)，與抑郁癥和功能性消化不良密切關聯(lián)的大腦與腸道菌群之間存在著復雜的網絡關系，并且證實了其在認知精神情志類疾病中發(fā)揮的重要作用。為了更好地描述大腦與腸道菌群的這種關聯(lián)，腦-腸-菌軸的概念應運而生，它是由中樞神經系統(tǒng)、神經內分泌系統(tǒng)、神經免疫系統(tǒng)、自主神經系統(tǒng)(交感神經和副交感神經)、腸神經系統(tǒng)和腸道菌群組成的一種雙向信息調節(jié)通路， 反映出腸道菌群能夠通過腦-腸-菌軸對宿主的應激反應、精神情志、認知功能等產生重要影響，自主神經系統(tǒng)的中樞調節(jié)改變是腦-腸-菌中中的重要載體，也在精神心理因素刺激胃腸道功能中起到重要作用。精神心理障礙會影響機體的自主神經系統(tǒng)，從而使其發(fā)生紊亂，導致胃腸道黏膜屏障損壞，且打破了大腦邊緣系統(tǒng)與下丘腦的平衡，迷走神經張力和環(huán)形肌收縮力發(fā)生改變，胃腸道功能發(fā)生障礙，從而出現(xiàn)上腹疼痛、腹脹等不適表現(xiàn)。通過對焦慮、抑郁的功能性消化不良患者和健康人使用Ewing法進行自主神經功能檢測，發(fā)現(xiàn)功能性消化不良會導致機體自主神經功能發(fā)生異常，以副交感神經為主的深呼吸誘導心率變異明顯降低，說明功能性消化不良伴抑郁、焦慮易出現(xiàn)自主神經系統(tǒng)功能受損，迷走神經、交感神經和副交感神經可能與精神情志心理因素和功能性消化不良的發(fā)病機制有關，腸道菌群可能成為抑郁癥和功能性消化不良治療的新的重要靶點。
胃腸激素又稱消化道激素，是胃腸道粘膜的分泌細胞產生的一系列肽類激素，是胃腸道(包括胰腺)中的內分泌細胞分泌的特殊化學物質，主要有促胃液素、促胰液素、胃動素、胃泌素、抑胃肽、神經肽、膽囊收縮素、胰多肽等。胃腸激素通過血液循環(huán)作用于靶細胞，也可以通過局部彌散等方式作用于鄰近的靶細胞。胃腸激素的主要生理功能是調節(jié)胃腸道自身的活動，如分泌、運動、吸收等，主管消化道運動、消化液分泌，以及胃腸黏膜的更新和滋養(yǎng)等生理活動。此外，胃腸激素也有廣泛的全身作用。胃腸激素分泌紊亂與臨床上許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。腦-腸-菌軸是通過神經-內分泌網絡將腦與胃腸道溝通聯(lián)系起來的雙向調節(jié)軸，胃腸激素是腦-腸-菌軸的內分泌體現(xiàn)，也是胃動力的反映指標。
抑郁癥屬于中醫(yī)的郁病，百合病、臟燥、梅核氣等范疇，中醫(yī)臨床常常根據(jù)病人體質的寒、熱、溫、涼，與癥狀體征舌脈等進行辨證論治，同時配合心理疏導心身同治，達到緩解抑郁癥的目的。中藥治療抑郁癥具有多靶點，多維度的特性。
中醫(yī)認為，抑郁癥是由于患者長期肝氣郁結、脾胃不和、氣血瘀滯引起的一組以精神情志不暢、心情抑郁、心煩郁悶為主要癥狀的綜合征。因此，中醫(yī)治療抑郁使用具有疏肝理氣、健脾和胃作用的藥物進行治療。
達立通顆具有清熱解郁、疏肝理氣、和胃降逆、通利消滯的作用。王廣基院士團隊開展的達立通顆粒對社交挫敗應激抑郁小鼠的藥效學研究結果表明，在連續(xù)灌胃給予達立通顆粒(4.4g/kg)4天后，顯著改善了社交挫敗應激抑郁小鼠的社交行為和絕望行為(p＜0.05)；在連續(xù)灌胃給予達立通顆粒(4.4g/kg)7天后，再次對社交挫敗應激抑郁小鼠的社交行為、絕望行為的郁郁癥狀進行評估，顯示達立通顆粒進行極顯著改善了社交挫敗應激抑郁小鼠的社交行為和絕望行為(p＜0.01)。王廣基院士團隊將對達立通顆粒治療抑郁癥的作用機制、作用靶點、量效關系、PK-PD、藥效物質基礎、藥效化學標志物、藥效生物標志物等進行深入研究。
綜上，精神情志心理因素與功能性消化不良的發(fā)病密切相關。功能性消化不良患者存在不同程度的抑郁、焦慮等不良情緒。精神情志心理因素可以通過刺激中樞及外周神經系統(tǒng)影響腦-腸-菌軸的正常功能，導致產生功能性消化不良癥狀。反之，消化不良癥狀又能影響精神情志心理調節(jié)，產生或加重不良情緒等抑郁癥狀。精神情志心理因素刺激亦可以破壞植物神經系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)，降低迷走神經張力和環(huán)形肌收縮力，引起胃排空障礙。腸道菌群能基于胃腸動力、腸黏膜屏障受損、腦-腸-菌軸等影響功能性消化不良的發(fā)病，從而產生相關臨床癥狀。已有研究表明，達立通顆粒治療功能性消化不良的主要藥效成分是黃酮類、生物堿類、有機酸類、萜類、香豆素類、揮發(fā)油類化合物?？诜o藥后，達立通顆粒的主要藥效化合物能被機體快速吸收到達胃腸靶部位，在全身組織器官中廣泛分布，并能透過血腦屏障在腦組織中分布。達立通顆粒不僅在功能性消化不良的臨床治療中發(fā)揮了重要作用，而且在動物實驗中表現(xiàn)出抗抑郁的顯著效果。后續(xù)，南昌弘益藥業(yè)有限公司將進一步深入開展達立通顆粒對腸道菌群、神經遞質、腦-腸-菌軸、胃腸激素的影響等研究，依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《中藥注冊管理專門規(guī)定》及中藥復方制劑相關研究技術指導原則的要求，參照中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結合關于抑郁癥(郁證)、功能性消化不良(痞滿證)的臨床診療指南和/或專家共識，結合達立通顆粒治療抑郁癥、功能性消化不良的非臨床和臨床藥效、安全性、藥代動力學研究成果，貫徹對抑郁癥(郁證)與功能性消化不良(痞滿證)兩種疾病互為因果、互為標本、互為表里的認識以及抑郁癥(郁證)和功能性消化不良(痞滿證)從肝、從脾胃論治和異病同治的中醫(yī)治療理念，采用隨機、安慰劑對照、盲法、多中心試驗方法，驗證達立通顆粒清熱解郁、和胃降逆、通利消滯的功效，以及用于肝胃郁熱所致痞滿證伴郁證，癥見心情煩躁、情緒低落目光呆滯、思維和行動遲緩、認知障礙、行為障礙、社交障礙、注意力不集中、精神運動性遲滯、生理功能減退、記憶力下降、沒有食欲、體重下降、胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦等，改善功能性消化不良伴抑郁癥見上述癥狀者的治療作用，為確證達立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的臨床作用、探索達立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥藥效化學標志物和生物標志物提供科學證據(jù)。
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